19世纪以来，全球生物制药业经历了小分子药物和蛋白药物两大浪潮，但二者的研发均受到“靶点成药性”限制。随着新靶点研发难度日益增大，创新型小分子和蛋白类药物的开发进展也举步维艰。
核酸药物以核酸为靶标，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。经过四十余年的研究积淀，核酸药物在化学修饰、药物递送方面不断取得进展。
近两年，核酸药物呈现加速获批态势，特别是新冠疫情期间，mRNA疫苗在研发效率和药物疗效方面所展现的优势让产业界和投资界看到了核酸药物的巨大潜力。未来，具备平台属性的核酸药物治疗领域将不断拓展，核酸药物有望引领第三次现代制药浪潮，而具备核酸化学修饰和药物递送等核心技术的企业将在行业发展中脱颖而出，成为行业“领头羊”。
在生物医药产业创新高地加速崛起的杭州医药港，就有这样一家核酸药物研发企业——浙江海昶生物医药技术有限公司（以下简称“海昶生物”）。海昶生物是一家以药物递送系统开发和产业化为核心，专注于mRNA疫苗、小核酸药物等核酸创新药以及高端复杂注射剂开发的高科技企业。
成立9年，海昶生物建立了国际顶尖的专业团队，包括4位前FDA评审专家：赵孝斌博士、门宇欣博士、方国栋博士和杨永胜博士。近期，原海昶生物高级顾问——国际顶尖药学专家李剑光教授也全职加入海昶，担任首席科学家（CSO）。李教授深耕递药系统领域30余年，为脂质体/纳米粒给药系统、靶向给药系统、非病毒基因传递系统、小核酸传递系统专家。随着专业化团队的不断完善，将加速海昶生物ASO、siRNA、miRNA和mRNA等核酸药物的研发和临床转化。
近日，医药时间非常荣幸地采访到海昶生物首席科学家李剑光教授，围绕核酸药物及递药系统的发展进行了深入交流。
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医药时间：您专注的领域为药物递送系统开发，包括脂质体/纳米给药系统、靶向给药系统、小核酸递药系统，在您看来药物递送系统开发的瓶颈和挑战是什么？
李剑光教授：给药系统对于新药开发十分重要，特别是对新型核酸药物，包括mRNA、寡核苷酸、反义核酸、siRNA等，给药系统起到了决定性作用。而对于传统化疗药，给药系统也发挥着重要作用，通过给药系统的优化，改良药物动力学，达到减毒增效、缓释的效果，同时还可以解决药物溶解性问题。
对于纳米和脂质体给药系统，它们属于复杂制剂，具有组分多、质量标准复杂等特点，生产工艺、粒径、稳定性、储存条件等许多因素导致开发这类制剂存在一定的困难和挑战。另外，药物开发出来后，放大生产、产业链上下游方面也存在一些挑战。比如，新剂型辅料来源不通畅问题，当开发的新药包含一些新组分，每个新组分都需要进行注册、安全性考察。该类问题某种程度上使开发这类复杂制剂具有相当的挑战，但随着时间的推移以及行业的发展，这些问题也将逐渐得到解决，未来的前景仍然十分光明。
医药时间：基于您30余年的研究及工作经历，以及海昶生物的技术平台，您认为可以从哪些方面解决这些问题和挑战？李剑光教授：海昶生物自主开发了四价(Quaternary)-三价(Tertiary)脂质纳米粒(QTsome™)创新性纳米级基因递送平台，该平台具有pH值敏感的特性。与现有的基因递送技术相比，QTsome™ 技术具有全球的知识产权，已被临床试验和体外试验证明其优越的给药效率和更高的安全性。此外，QTsome™技术便于规模化生产，可利用小型化和标准化生产设备，产能高，产能受场地的影响小，有利于产能的持续放大。
在近期全职加入海昶生物前，我一直在美国俄亥俄州立大学药学院任教授，研究领域专注于给药系统。QTsome™技术平台最早是基于俄亥俄州立大学药学院的开发基础，后期转让到海昶生物，并在此基础上进一步开发的平台技术，适用于多种类型的合成业务，在寡核苷酸和mRNA给药系统开发方面具有独特优势。
QTsome™可以适配多种给药系统开发，包括寡核苷酸、反义核酸、siRNA、saRNA、Toll样受体激动剂等。虽然适配的种类较多，但作用机制并不完全一样，在制剂和给药系统方面存在很多共性。比如核酸的物理、化学性质，核酸链的组成为ATCG或AUCG，QTsome™既适用于分子量较大的核酸，如mRNA；也适用于分子量较小的核酸，如siRNA或反义核酸，QTsome™平台的兼容性非常高。
目前，以脂质纳米粒给药形式上市的药物，剂型之间有许多相似之处，但是QTsome™平台有其自身独特的优势，我们将继续拓展其优势，逐步解决给药系统开发中遇到的问题。
医药时间：递送系统对于核酸药物的开发至关重要，目前全球核酸药物开发领域近年来有哪些重大突破和进展？
李剑光教授：首先，近期一系列寡核苷酸药物获批上市，对整个核酸药物领域的发展具有重要促进作用。多年前，大众对siRNA药物存有质疑，但现在核酸药物领域的发展迅猛，很多中国企业也加入核酸药物开发赛道，包括海昶生物。
其次，mRNA疫苗领域迎来爆发式发展。在新冠疫情的推动下，美国第一时间研发了mRNA疫苗，随后全球许多企业竞相开发mRNA疫苗。新冠mRNA疫苗给药系统采用了脂质纳米技术，mRNA疫苗的开发让脂质纳米制剂技术得到了验证和认可，安全性、有效性在上亿人群中得到验证。海昶生物QTsome™脂质纳米平台是新冠mRNA疫苗的升级版，mRNA疫苗领域的发展对脂质纳米技术平台的产品开发有非常大的推动作用。
另外，mRNA疫苗的成功开发，促进了核酸药物产业链的发展。五年前开发mRNA药物十分困难，整个产业链并不通畅。在新冠疫情的推动下，核酸药物领域一系列技术问题得以解决。比如5’端cap问题，基于现有的Clean Cap技术平台，可以直接在市场上购买。而核酸降解以及免疫激活等问题，可以通过甲尿嘧啶替换解决。此外，5’和3’端非转录系统也得到了很大的优化。核酸药物整个产品链，包括脂质材料、生产设备等方面已逐步完善。此外，随着核酸药物领域CDMO合作伙伴的发展壮大，产业链的发展得到极大提升。对于整个核酸药物，特别是核酸递药系统开发领域，是一个非常好的发展机遇。
当然，事物的发展存在两面性，新冠mRNA疫苗领域的大量投入，某种程度上存在资源过剩的情况，特别是在新冠疫情结束后。但整个发展基础的奠定，将有助于核酸药物的进一步发展。开发新冠mRNA疫苗的BioNTech/辉瑞和莫德纳，疫情期间营收大增，现阶段因疫苗需求降低营收随之下降。这类企业已无法依赖新冠疫苗持续发展，产品开发方向随之改变，如肿瘤疫苗。
辉瑞和莫德纳在疫情前就致力于开发肿瘤mRNA疫苗，随着疫情结束，也逐步回归原始研发轨道，开发肿瘤疫苗。但现阶段回过头开发肿瘤疫苗，基础更扎实。首先，mRNA疫苗的安全性已被大众所接受。其次，产业链以及许多关键技术已有更好的解决方案，开发速度会更快。最后，肿瘤mRNA疫苗在开发技术方面与新冠mRNA疫苗相同。BioNTech和莫德纳等公司前期在肿瘤疫苗方面的研发工作为新冠疫苗快速开发奠定了基础，反之，新冠疫苗的成功研发对肿瘤疫苗后续的开发起到很大的支撑作用，二者之间相互成就。
医药时间：核酸药物被称为医药行业的第三次革命，您认为未来5-10年行业发展趋势如何？未来还有哪些技术和应用场景值得期待？届时海昶生物会将会如何调整发展方向？
李剑光教授：未来几年核酸药物将会高速发展。每一类药物都有自身的优势，核酸药物不会也无法取代其他药物。核酸药物的作用位点在细胞内，抗体药物的作用位点一般在细胞表面或细胞外，因此核酸药物对递药系统的要求更高，递药系统开发方面需要有所突破。海昶生物QTsome™技术平台是突破递药系统开发的基石。
现阶段上市的核酸药物，逐渐打破了大众对于给药系统的疑虑。全球首款利用siRNA机制降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平的创新药Inclisiran，只需半年注射一次，并且没有副作用、效果非常好，具有极大的临床意义。随着这些核酸药物的上市，各方对核酸药物的理解更加深入，未来发展值得期待。
海昶生物起步时间不长，基于QTsome™平台，未来我们将继续扩展产品线。mRNA疫苗方面，海昶生物新冠mRNA疫苗已拿到美国FDA IND批件，即将启动一期临床试验；二价mRNA疫苗也在快速开发中。此外，海昶生物还布局了狂犬病mRNA疫苗，肿瘤相关mRNA疫苗，目前正处于不同开发阶段。
寡核苷酸药物方面，siRNA、反义核酸等海昶生物均有布局。接下来将增加siRNA管线，重点推进几个主要靶点。反义核酸方面，海昶生物已开发了HC0201和HC0301，目前已处于临床阶段。HC0201是针对原发性肾癌（RCC）的反义核酸，原来的给药方式需连续滴注14天，经给药系统改良后一周只需注射一次。另外，随着RCC治疗方案的不断改进，海昶生物已着手开发HC0201最优药物组合治疗方案，以提高疗效。此外，海昶生物利用QTsome™平台将HC0201开发为脂质纳米粒，目前正在美国开展一期临床试验，已有临床数据显示安全性良好。
高端复杂制剂方面，海昶生物主要针对小分子药、化疗药布局了系列产品管线，如：HC007、HC006、HC005、HC008等。HC007开发工艺十分复杂，批量生产难度大，海昶生物已完成生产技术开发。目前已联合重要战略伙伴，着手布局全球市场，包括全球最大的仿制药企之一的DRL以及中国科兴制药，逐步开发美国、欧盟以及中国市场。海昶生物基于QTsome™平台,以研产“高技术壁垒、高毛利、高市场空间”的核酸药物（mRNA疫苗、小核酸药物）和高端复杂注射剂药物为两翼，由研发型企业稳步向着现代化综合性医药公司转型。
总体而言，药物开发的不同阶段都有很多深耕的机会，前期投入主要在制剂设计和CMC方面，后期临床实验设计是最关键的一环，临床上如何正确使用这款药物、如何发挥药物最大的潜力是最值得关注的方面。
医药时间：是什么促使您从学术界转型到工业界？国内做核酸药物的企业很多，您最终选择加入海昶生物的原因是什么？
李剑光教授：学校有学校的功能，企业有企业的使命，侧重点不一样。学校偏重于基础研究和机制研究，发表论文和申请研究经费是最重要的指标，另一方面则是为企业培养新一代人才。我有一些做药学研究三、四十年的同事，虽然他们发表了很多文章，但在药物上市方面没有任何成果。俄亥俄州立大学是美国最大的大学，每年预算近70亿美元，但并没有原创的药物。
学术研究成果可以产生新技术、核心专利，但真正将其产业化，还是要在工业、企业界。新药研发并不是一件容易的事，需要投入大量的精力和资源，如果不是全身性投入，希望更渺茫。这也是我选择从学术界转向工业界的重要原因，把自己感兴趣的机制或药物做出来，让研究成果能在产品上有所体现，并且我非常想亲自参与整个过程，亲自监督、亲自参与、亲自开发，最终我选择放弃多年在美国的学术职业生涯，全身性投入新药研发。
虽然国内做核酸药物的企业很多，但我与海昶生物有着非常深厚的的渊源。我是海昶生物创始团队成员之一，公司CEO赵孝斌博士也是我实验室多年前毕业的学生。我对海昶生物的团队也非常熟悉，而且有非常长的合作历史，全程参与了包括长循环脂质体、HC0201以及HC0301等产品的开发。
更重要的是，中国制药行业的发展迎来黄金时期，海昶生物也迎了来高速发展的关键时期。之前，我兼任海昶生物高级顾问，但个人精力有限，很难同时兼顾教授工作和公司研发业务，我必须做出选择。全身心投入海昶生物，专注于创新药的技术攻关，致力于将自己的科研成果转化成真正可以治病救人的药物，这些令我十分感兴趣，同时我也将在这些方面起到领导作用。
医药时间：感谢您的分享，访谈结束前您还有哪些观点和声音希望向读者传递？
李剑光教授：于我个人而言，希望更多生物医药的专业人才创新、创业。我在学校待的时间比较长，很多学生毕业后加入投行或者任职分析师，真正创业、做药物研发的相对较少，希望大家能够意识到中国的创业环境，随着经济整体发展越来越好，需要更多专业人才投入原始创新团队，为中国创新药增添建设性、创新性观点，推动中国创新药整体水平的进步。这一方面需要政府、投资界的支持，创造相应的市场，同时也需要年轻人的参与，携手共建，提高中国创新药的竞争力。
