“70万一针”救命药进医保，带来的不仅是患者的新生

       12月3日，国家医疗保障局公布了2021年国家医保药品目录调整结果。本次调整，共计74种药品新增进入目录，将于 2022年1月1日执行。其中，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza（诺西那生钠注射液）等7种罕见病药物也在目录中。在“我眼泪都快掉下来了”的“灵魂砍价”，曾经“70万一针”屡上热搜的Spinraza以3.3万元的“贴地价”进入目录。

       纵观Spinraza从研发上市到进入医保“灵魂砍价”，不仅仅是一部患者的悲欢史，更是一场新技术与病魔抗争的史诗。其中一幕幕，有无数病人无助的眼神，也有蒙特利尔寡核苷酸治疗学会会议上经久不衰的掌声，更有患者拿到药物时重获新生的喜极而泣。

       脊髓性肌萎缩症（SMA），一场与死神的马拉松

       脊髓性肌萎缩症（spinalmuscular atrophy，SMA）是婴幼儿时期最常见的致死性神经遗传性疾病，是由位于5q11-13的运动神经元存活（survival motor neuron，SMN）基因突变所致，该病为常染色体隐性遗传，人群发病率为1/6000~1/10000，人群携带率为1/40~1/60。SMA以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染，是一种致死性疾病。

       从致病机制上来看，正常的SMN1基因编码运动神经元生存蛋白（SMN蛋白），这是神经和运动功能所必需的，SMA的发生是由于SMN1基因发生突变导致的没有SMN1蛋白的生成，导致骨骼肌萎缩，进一步影响SMA患者的运动、吞咽和呼吸能力。除了SMN1基因，人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但SMN2的通路存在问题，其外显子7在剪切的时候会被剪切掉（跳过第7外显子的概率约为90%），生成的蛋白质不是很稳定，只能起大概10%的作用，进而导致生成的转录产物易降解，大部分为不稳定的“截短蛋白”。

       因为SMN2基因一定程度上可以弥补SMN1突变造成的问题，因此SMN2拷贝数与SMA的严重程度常呈负相关，能够在一定程度上预测SMA的表型，临床上将SMA分为4种类型：

      SMA的治疗策略

       关于SMA治疗策略的研究热点主要集中于以下几个方面：

 

       1.作用于SMN2基因可变剪接过程：通过反义寡核苷酸（ASO）或其他口服小分子药物（RG7916、LMI070）干扰了pre-mRNA的剪切，剪切以后的mRNA7号外显子会被包含进去，这样会生成相对稳定且具有功能的SMN2蛋白，起到治疗疾病的作用。

       针对SMN2治疗思路，已有两款药物获批。一款是结合在SMN2外显子7下游的单链pre-mRNA上的Spinraza（2016年12月Spinraza成为首个FDA批准用于SMA治疗的药物，2019年2月在国内上市），以及结合在SMN2外显子7上游的小分子药物Evrysdi（FDA于2020年8月7日批准）。

       2. SMN1基因替代疗法：使用AAV等病毒载体，将拷贝的SMN1基因传递到肌肉细胞，使得能够产生SMN蛋白。但由于SMN1的缺陷基因没有被移除，可能会继续转录，产生未知的下游效应。

针对SMN1治疗思路，Zolgensma是已经获批的药物。Zolgensma使用自身互补腺相关病毒9（scAAV9），具有运动神经元和星形胶质细胞的靶向性，将拷贝的SMN1基因传递到细胞内，使得肌肉细胞能够产生SMN蛋白。

       3. 其他治疗方法：神经保护药物、靶点作用于肌肉的小分子药物、干细胞移植治疗等。目前，其他治疗方法尚无药物获批，大多仍处于临床研究之中，如肌肉激活药物Reldesemtiv（CK-2127107），目前SMA适应症处于二期临床；神经保护药物Olesoxime（TRO19622）是胆固醇类化合物，目前SMA适应症临床状态显示Discontinued。

       小核酸ASO药物Spinraza，一款改变SMA患者治疗之路的药物

       2016年，在蒙特利尔举行的寡核苷酸治疗学会会议上， Ionis发布了改变SMA治疗格局的药物-Spinraza，获得了在场观众经久不息的掌声，可以显著改善SMA症状。2016年12月23日，这款药物获得美国FDA批准上市，2017年6月1日获得欧洲EMA批准，商品名为Spinraza。

       Spinraza的18个核苷酸结构被修饰为gapmer型，两端为2’-MOE，所有胞嘧啶碱基的5’引入了甲基，以消减免疫刺激副作用。

 

       Spinraza在临床上展现了其良好的疗效。根据其FDA获批时依据的临床数据，在121名受试者中有82名的数据可供分析。与未接受治疗的患者相比，接受Nusinersen治疗的患儿在运动能力（包括全头部控制力、翻身的能力以及独立坐与站的能力）显著改善（40% Vs. 0%, p<0.0001）。这对于患者来说可谓是生与死的区别。
 

     Spinraza疗效

       上市后，作为全球首个治疗SMA的药物，Spinraza因其高昂的定价，备受争议。在定价方面，Spinraza第一年的价格为75万美元，之后每年的价格为37.5万美元，5年费用为225万美元，10年费用450万美元。虽然价格高昂，但由于其良好的疗效，Spinraza自上市也来，销售连年保持快速增长，已经SMA领域的重磅炸弹级药物。

 

      历经坎坷，ASO药物终为患者带来福音

       虽然在国外销售喜人，但Spinraza在国内的商业化之路，却并非一帆风顺。

       2019年2月，诺西那生钠注射液在中国上市，成为中国首个治疗SMA的药物；

       2020年，国家医保目录启动调整，诺西那生钠入围，但最终因为降幅不理想，未进2020年医保目录；

       2021年1月，Biogen推出新的援助方案：患者第一年自付诺西那生钠注射液的费用从原有的约140万元降低至55万元，降幅约60%；之后每年的自付费用从原有的平均每年约105万元降低至55万元，降幅约50%；

       同时，也在这两年，成都、广州、佛山等一些地方医保已经将诺西那生钠纳入报销范围，患者每年最低可自付2-3万元即可使用诺西那生钠治疗；
       

       2021年，诺西那生钠二次入围，成功进入2021年医保新增目录，终于，国内SMA患者可以放心大胆地使用ASO这类创新性的药物。

       未来，可以预计，将有更多小核酸等创新疗法给患有其他疗法无法治愈的疾病的患者带来一线希望，比如神经退行性疾病亨廷顿氏病（Huntington disease, HD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，渐冻症）。

       目前，多内已有多家公司开展针对ASO药物的开发，浙江海昶生物作为其中佼佼者，其用于原发性肾癌治疗的WGI-0201项目已完成美国临床II期，未来，预计会有更多ASO及siRNA、miRNA的管线进入临床。

       为透析核酸药物全产业链，促进产学研融合，促进中国核酸药物产业化发展，由杭州医药港管理办公室、中国科学院肿瘤与基础医学研究所指导，海昶生物主办，财通证券协办，佰傲谷承办的2022核酸药物产业高峰（杭州）论坛（简称NAMI）将于2022年3月25-26日在杭州举办。